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陽光訊（康華峰 記者 鄭亞雷）中晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者易發生腦轉移，且生存周期短，預后較差。在一線臨床治療中，無論是采用免疫治療（如PD-L1單抗）還是化學治療(如紫杉醇, PTX)，均無法有效抑制腫瘤進展。造成這種困境的原因是多方面的，對于PD-L1單抗而言，其易引發irAEs，且本身分子量較大，無法跨過血腦屏障，因而在NSCLC腦轉移治療過程中，始終無法達到理想治療效果。對于紫杉醇而言，其無法克服血液循環屏障、血腦屏障以及缺乏腫瘤靶向性，因而生物利用度低。針對上述問題，西安交通大學第二附屬醫院腫瘤外科/乳腺疾病診療中心康華峰教授、馬小斌副教授團隊與吳昊特聘教授團隊合作開展了系統研究工作，并取得系列研究成果。

為克服生物多屏障遞送生物大分子PD-L1單抗，團隊開發了一種對腫瘤微環境超響應的PD-L1單抗新劑型MB-aPDL1。在篩選比對不同結構的硼酸酯鍵后，發現由吡啶硼酸(BPA)與麥芽糖酸(MA)形成的吡啶硼酸酯鍵在pH 6.8-6.5之間具有明顯的分子開關現象。隨后，該團隊將其應用在開發PD-L1單抗藥物新劑型MB-aPDL1上，結果表明該種劑型藥物在響應釋放抗體前可以封閉其生物學功能，并且釋放后恢復原有治療功能。另外，該劑型不但可以在延長血液循環同時保證極少的抗體泄漏，還可以在生理環境中保證結構完整，跨過血腦屏障后在腫瘤微環境精準釋放抗體，并且通過BPA與唾液酸(SA)的共價結合增強抗體錨定腫瘤的能力。最終，MB-aPDL1改善了腫瘤免疫微環境，提高了NSCLC腦轉移的免疫治療效果，顯著減少了免疫治療本身帶來的不良反應。相關研究成果以《A multistage-responsive antibody-delivery strategy to improve immunotherapy for NSCLC brain metastasis by ultrasensitive releasing and tumor-anchoring》為題目發表在國際期刊《Advanced Functional Materials》(2024,中科院一區, IF 19) https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202312595。論文第一作者為博士生李帥軍，吳昊特聘教授為通訊作者，西安交通大學第二附屬醫院為第一產權單位。博士生孟彩婷、郝謙、時嘉紅以及碩士生戴露瑤等同學，西安交大基礎醫學院侯玉柱教授、張明真研究員，陜西科技大學楊金帆副教授，大連工業大學譚明乾教授，西安交大第二附屬醫院康華峰教授、馬小斌副教授等老師參與完成此項工作。

為提高小分子藥物紫杉醇的生物利用度，該團隊合作開發了一種紫杉醇新劑型BPM-PD@PTX。該種劑型藥物將可形成吡啶硼酸酯鍵的吡啶硼酸（BPA）與麥芽糖酸（MA）分別修飾在具有兩親性類磷脂結構的DSPE-PEG1.5k上，并裝載PTX，最終形成穩定的交聯結構，用于治療NSCLC腦轉移。結果表明BPM-PD@PTX可以克服生物多屏障精準富集在腦部轉移灶中，并且精準釋放紫杉醇，顯著延長了生存周期，表現出減毒增效的特點。相關研究成果以《“On/off”-switchable crosslinked PTX-nanoformulation with improved precise delivery for NSCLC brain metastases and restrained adverse reaction over nab-PTX》為題目發表在國際期刊《Biomaterials》(2024,中科院一區, IF 14) https://authors.elsevier.com/a/1imEzWWN0%7EIJ7。論文第一作者為博士研究生李帥軍和博士生孟彩婷(共一)，西安交大第二附屬醫院馬小斌副教授和吳昊特聘教授為共同通訊作者，西安交通大學第二附屬醫院為第一產權單位。博士生郝謙和碩士生周瑞娜等同學，西安交大第二附屬醫院康華峰教授，西安交大基礎醫學院肖正濤研究員，藥學院韓省力教授和呂艷妮副教授等老師參與完成此項工作。

以上兩項工作均得到了陜西省自然基金、陜西省重點研發計劃國際科技合作計劃項目、陜西省重點研發計劃社會發展領域一般項目、中鼎西安交大青年拔尖人才支持計劃和國家自然科學基金的共同資助，以及西安交大分析測試中心、生物醫學實驗中心等平臺的支持。基于兩項工作開發的產品均已申報了國家發明專利。

另外，研究團隊一直致力于開發基于硼酸酯鍵的跨多屏障的腦腫瘤高效藥物遞送劑型，前期的相關成果有開發的“STICK”策略用于治療兒童彌漫性膠質瘤的長春新堿程序化響應高效藥物遞送系統(Adanced Materials, 2020, IF 30.8)(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201903759)，具有刺激響應釋放性能的“需求性”靶向納米診療策略用于提升癌癥組織的材料遞送效應(Biomaterials, 2022, IF 14)(https://www.sciencedirect.com/science/Article/pii/S0142961222004926?via%3Dihub)，相關研究系列結果見吳昊教授課題組主頁：https://gr.xjtu.edu.cn/web/lfshwu。

醫工交叉融合可為推動新質生產力貢獻力量，交大二附院及基礎醫學院具有豐富的醫學科研資源，康華峰教授馬小斌副教授與吳昊特聘教授團隊將繼續深入合作，以臨床疑難問題為導向推進醫工融合創新發展，為醫院高質量發展添磚加瓦。